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唐叶峰课题组

在有机膦催化的不对称合成方面取得新进展

近日，4166am金沙信心之选唐叶峰课题组在《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society）上发表题为“Chiral Bisphosphine-Catalyzed Asymmetric Staudinger/aza-Wittig Reaction: An Enantioselective Desymmetrizing Approach to Crinine-type Amaryllidaceae Alkaloids）的研究论文，并入选内封面文章（Supplementary Cover）。该项研究首次实现了手性双膦试剂催化的不对称Staudinger/aza-Wittig反应，并展示了其在复杂天然产物合成中的巨大潜力。

顺式-3a-芳基氢化吲哚是一种重要的化学结构单元，广泛存在于众多活性天然产物或药物分子结构中。例如，它是文殊兰型生物碱的核心骨架，该类分子作为从传统药用植物石蒜中分离得到的活性成分，在抗炎、抗焦虑和抗衰老等方面表现出良好的药理活性。由于其在合成化学和药物研发中的重要意义，含有顺式-3a-芳基氢化吲哚生物碱一直是有机合成化学领域的研究热点。从合成化学角度来看，该类分子的主要合成挑战在于如何实现氢化吲哚骨架中全碳季碳手性中心（C3a）的高效、不对称构建。事实上，尽管目前已有数十种合成方法可用来构建该类骨架，但其中催化不对称合成方法仍然非常有限。

对映选择性去对称反应是构建含有全碳季碳手性中心分子的有效手段。在众多对映选择性去对称反应中，手性膦催化的不对称Staudinger/aza-Wittig反应是一种新颖独特的化学转化。然而，长期以来手性膦催化的不对称Staudinger/aza-Wittig反应发展缓慢，不仅催化剂类型单一（仅局限于极少数单膦试剂），且反应效率和对映选择性通常难以兼顾，这在很大程度上限制了此类反应的合成应用价值，尤其在复杂天然产物和药物分子合成方面的应用实例更是极为罕见。

图1：研究背景介绍

唐叶峰课题组长期从事活性天然产物全合成研究，其研究理念是通过发展新颖独特的合成策略，实现目标分子的高效、多样性合成，为深入研究其生物功能和药用价值提供物质基础。在本项研究中，唐叶峰课题组发展一种全新的手性双膦催化的不对称Staudinger/aza-Wittig反应，通过对前手性底物2,2-二取代-1,3-环己二酮的对映选择性去对称化操作，以高产率和高对映选择性获得具有全碳季碳手性中心的亚胺中间体,后者再经原位还原得到顺式-3a-芳基氢化吲哚骨架。本项研究首次将手性双膦试剂引入不对称Staudinger/aza-Wittig反应，并通过发展独特的多组份还原体系，解决了双膦催化剂的PIII/PV=O氧化-还原循环问题。相比常见的单膦试剂，手性双膦试剂DuanPhos表现出更加优异的反应活性、对映选择性和底物普适性。此外，该项研究还通过实验和计算化学相结合的手段，对手性双膦催化的不对称Staudinger/aza-Wittig反应机理进行了深入研究，尤其是对原位生成的单氧膦活性物种进行了结构表征和确认，并阐明了其对反应对映选择性的影响。

在建立上述合成方法的基础上，唐叶峰课题组针对文殊兰型生物碱进行了全合成研究。作者以手性双膦催化的不对称Staudinger/aza-Wittig反应为关键步骤，先后实现了包括(+)-powelline, (+)-buphanamine, (+)-vittatine和(+)-crinane在内的多个文殊兰型石蒜科生物碱的对映选择性合成。上述分子合成的最长线性步骤均在10步以内，体现出合成策略的高效性和实用性。

图2：研究成果总结

综上所述，本研究首次实现了手性双膦试剂催化的不对称Staudinger/aza-Wittig反应，并展示了其在天然产物合成中的巨大潜力。该项研究成果丰富了有机磷催化的不对称合成化学，同时也为多种生物碱类分子提供了一种全新的合成策略。基于这一研究发现，合成化学家们有可能设计和发展出更多新颖高效的有机膦催化反应，从而进一步扩展有机磷化学的合成边界。